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La série se déroule dans un monde où on peut utiliser l'alchimie, science qui consiste à "comprendre, détruire et recréer", c'est à dire à transformer une matière ou un objet en un autre selon un principe, la loi de l'équivalence ( rien n'est perdu, rien n'est créé, tout est transformé ), et un interdit, la transmutation humaine.
Edward et Alphonse ( d'un an le cadet d'Edward) sont les enfants de Trisha Elric et vivent à Resembool (un trou paumé dans la cambrousse). Leur père (Hoheneim le lumineux), un alchimiste connu, les a abandonnés et n'est jamais revenu.
Malheureusement, suite à sa maladie, Trisha Elric meure et ses deux enfants se mettent en tête de braver l'interdit en la faisant revivre, à l'aide d'une transmutation humaine.
Ils rassemblent les éléments nécessaires et commencent l'expérience qui tourne au fiasco : Ed perd sa jambe gauche et Al son corps tout entier. Pour sauver son frère, Ed trace un cercle de transmutation ( une sorte de cercle magique nécessaire pour pratiquer l'alchimie) avec son propre sang et parvient à rattacher l'âme de son frère à une armure, et perd son bras droit.
Ed est soigné par Pinako Rockbell, la grand-mère de Winry, leur amie d'enfance, qui lui fournit des méca-greffes pour remplacés ses membres perdus.
Bien décidés à ne plus commettre la même erreur, Ed et Al partent à la recherche de la pierre philosophale, qui permet de passer outre la loi de l'équivalence. Ed s'engage dans l'armée et devient alchimiste d'Etat.
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